Stary lek chroni przed uszkodzeniem płuc wywołanym przez COVID-19

Artykuł na ten temat ukazał się w piśmie „Journal of Experimental Medicine” (http://dx.doi.org/10.1084/jem.20200652).

Jego autorzy odkryli, że lek o nazwie disulfiram, który już przeszło 70 lat temu został dopuszczony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania w leczeniu alkoholizmu, chroni gryzonie przed uszkodzeniem płuc o podłożu immunologicznym. Wyniki potwierdziły się w dwóch oddzielnych eksperymentach: u zwierząt zakażonych koronawirusem SARS-CoV-2 oraz u zwierząt z zespołem niewydolności płuc zwanym TRALI (ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc), który w rzadkich przypadkach występuje po przetoczeniu krwi.

Obecnie wiadomo, że oba wspomniane wyżej rodzaje uszkodzeń płuc są częściowo napędzane przez komórki odpornościowe tworzące struktury przypominające sieci. Nazywa się je NETs, czyli zewnątrzkomórkowymi sieciami neutrofilowymi. Mogą one wyłapywać i zabijać patogeny, ale niestety mogą również być szkodliwe dla własnej tkanki płucnej i naczyń krwionośnych, powodując gromadzenie się płynu w płucach (obrzęk) i sprzyjając powstawaniu zakrzepów krwi. Teraz okazało się, że disulfiram blokuje jeden z etapów tworzenia NETs.

Jak przypominają autorzy, historia disulfiramu jest bardzo ciekawa. Związek ten był pierwotnie używany do produkcji gumy, a później zaczęto go badać pod kątem leczenia infekcji pasożytniczych. Przypadkowo zaobserwowano, że ludzie, którzy go zażywali, odczuwali łagodne dolegliwości za każdym razem, kiedy wypili choć trochę alkoholu. Ostatecznie w 1951 r. FDA zatwierdziła go jako środek wspomagający leczenie choroby alkoholowej.

W 2020 r. naukowcy odkryli, że disulfiram hamuje również (częściowo) proces zapalny, który może prowadzić do powstawania NETs, a który prowadzony jest przez komórki zwane neutrofilami. Odkrycie skłoniło ich do dalszego testowania związku właśnie pod tym kątem. „Normalnie NETs uszkadzają tkanki, ale ponieważ disulfiram zakłóca działanie gasderminy D, cząsteczki potrzebnej do ich wytwarzania, to po leczeniu tym środkiem żadne sieci nie powstają i sytuacja jest zażegnana” - tłumaczy dr Mikala Egeblad, kolejna współautorka badania.

Jak dodaje, po potwierdzeniu w eksperymentach laboratoryjnych, że disulfiram znacznie hamuje wytwarzanie NETs przez ludzkie i mysie neutrofile, naukowcy zaczęli go testować go w modelach TRALI i COVID-19, czyli dwóch chorób, o których wiadomo, że charakteryzują się rozległą inwazją neutrofili w płucach, wiążą się w powstawaniem NETs i często powodują śmiertelne uszkodzenie płuc.

Okazało się, że w mysim modelu TRALI leczenie disulfiramem dzień przed, a następnie trzy godziny przed wywołaniem zespołu, pozwoliło przeżyć 95 proc. zwierząt, w porównaniu do zaledwie 40 proc. tych, którym nie podano leku. Odkrycia te potwierdziło, że disulfiram, najwyraźniej poprzez zahamowanie wytwarzania NETs, zablokował postępujące uszkodzenia tkanki płucnej i naczyń, które wystąpiły u nieleczonych myszy, a tym samym umożliwił względnie szybką stabilizację funkcji płuc i regenerację po początkowym uszkodzeniu. W przeciwieństwie do niego, lek wziewny o nazwie DNAza I, który także był badany jako potencjalna terapia TRALI, nie wykazał żadnego wpływu na poprawę wskaźnika przeżywalności zwierząt, nawet po podaniu na kilka minut przed indukcją TRALI.

Jeśl chodzi o COVID-19, to „obecnie nie ma żadnych dobrych opcji leczenia uszkodzenia płuc związanego z COVID, więc wydało nam się, że disulfiram warto zbadać w tym zakresie, szczególnie u pacjentów z ciężką postacią tej choroby” - mówi dr Schwartz.

Wraz z zespołem przetestował więc środek na chomikach syryjskich. Okazało się, że podanie leku dzień przed lub dzień po zakażeniu SARS-CoV-2 doprowadziło do wyraźnie korzystnych wyników: mniej wytworzonych NETs, mniejsze nasilenie zwłóknień w tkance płuc oraz zmiany aktywności genów sugerujące znaczne zmniejszenie szkodliwej odpowiedzi zapalnej bez upośledzenia odporności przeciwwirusowej.

Dla porównania: standardowe leczenie przeciw COVID-19 w postaci leku steroidowego o nazwie deksametazon w mniejszym stopniu chroniło tkankę płucną przed zmianami związanymi z chorobą i prowadziło do wyższych poziomów SARS-CoV-2 w płucach.

„Silne działanie hamujące disulfiramu na powstawanie NETs i wyraźna poprawa wyników leczenia w różnych modelach gryzoni podkreśla potencjał tego leku w terapii chorób związanych z uszkodzeniami płuc, takich jak CoVID-19” - podsumowuje dr Schwartz. Jak dodaje, inne grupa badawcza rozpoczęła już małe badanie kliniczne disulfiramu u pacjentów z COVID-19, chociaż wyniki tych eksperymentu nie zostały jeszcze opublikowane. (PAP)